La Ivet Melús Perés farà quatre anys aquest agost. Viu a Ullastrell i té MSD (dèficit múltiple de sulfactasa). El seu és l’únic cas conegut actualment a Espanya, tot i que fa uns anys n’hi va haver també un a Madrid i un altre a Barcelona. La petita va ser diagnosticada quan encara no tenia 2 anys.
El dèficit múltiple de sulfactasa és una malaltia genètica ultrarara. És un trastorn metabòlic hereditari molt poc comú, causat per la mutació del gen SUMF1, que codifica un enzim denominat enzim generador de formilglicina (FGE). Aquest enzim es troba en el reticle endoplasmàtic, implicat en el processament i el transport de proteïnes. Com explica l’Institut Valencià de Microbiologia (IVAMI), l’enzim FGE modifica altres enzims denominats sulfactases, que ajuden a la descomposició de substàncies que contenen sulfats. Específicament, l’FGE converteix l’aminoàcid cisteïna en C-alfa-formiglicina.
S’han identificat almenys 35 mutacions en el gen SUMF1 que condueixen a un dèficit múltiple de sulfactasa. La majoria de mutacions genètiques canvien aminoàcids individuals en l’enzim FGE, la qual cosa redueix intrínsecament la funció de l’enzim o dona lloc a un enzim inestable que es descompon ràpidament. L’activitat de les sulfactases es deteriora ja que l’enzim FGE modifica totes les sulfactases conegudes. Les molècules que contenen sulfat que no es descompon s’acumulen a les cèl·lules, la qual cosa pot provocar la mort cel·lular. La mort de les cèl·lules en alguns teixits concrets, específicament al cervell, l’esquelet i la pell, condueixen a molts signes i símptomes del dèficit múltiple de sulfactasa.
També coneguda com a síndrome d’Austin o mucosulfaosis, la malaltia és progressiva i fatal. Afecta principalment el sistema nerviós central i provoca el retard de la psicomotricitat com a primers símptomes. Es tracta d’una malaltia minoritària que afecta uns 70 infants a tot el món. Actualment no té cura i encara s’estan explorant abordatges terapèutics. Avui dia només existeix el tractament simptomàtic per tractar i evitar complicacions i que el pacient pateixi com menys millor.
“El dèficit múltiple de sulfactasa es va descobrir l’any 1961 però no es va definir fins al 1965. La prevalença és molt baixa; és d’un cas per cada 1,4 milions de naixements i s’ha fet poca investigació. Ara se n’està començant a fer més”, explica Montserrat Arellano, neuropediatra de l’Hospital Universitari Mútua Terrassa.
La doctora comenta que existeixen tres subtipus de la malaltia: neonatal, infantil i juvenil. El primer és la forma més greu, amb símptomes que es desenvolupen poc després del naixement. En aquest subtipus, l’evolució de la malaltia és ràpida i la majoria d’afectats no superen els 2 anys de vida. El subtipus infantil és la forma més comuna i generalment es presenta com una pèrdua progressiva de les habilitats després d’un període de desenvolupament normal, amb una esperança de vida que no supera els 10 anys. Finalment, en el tipus juvenil, la forma més estranya de la malaltia, també hi ha una regressió en el desenvolupament psicomotor a partir de finals de la infància que acostuma a ser més lenta que en el subtipus infantil.
L’esperança de vida s’escurça en individus amb tota mena de dèficit múltiple de sulfactasa. Generalment, els individus afectats sobreviuen només uns quants anys després que apareguin els primers signes i símptomes. No obstant això, l’esperança de vida varia en funció de la gravetat de la malaltia i la rapidesa amb la qual empitjoren les capacitats neuronals.
Aquesta malaltia genètica s’hereta amb un patró autosòmic recessiu. Les dues còpies del gen en cada cèl·lula han de tenir les mutacions perquè s’expressi l’alteració. Els pares d’un individu amb una malaltia autosòmica recessiva tenen una còpia del gen mutat, però en general no mostren signes de la patologia.
Perquè una persona desenvolupi la malaltia cal, doncs, que tant el pare com la mare tinguin una mutació en el gen SUMF1. En aquests casos, hi ha un 25% de possibilitats que el fill o filla expressi l’alteració.
“En haver-hi disset sulfactases i està totes afectades en diferent mesura, la clínica és molt heterogènia”, explica la doctora Arellano. No obstant això, la metgessa comenta que l’MSD “causa una pèrdua de totes les habilitats motores i sensorials, i un deteriorament neurològic. És una malaltia multisistèmica, afecta tot l’organisme”.
Així, els pacients poden patir diversos símptomes. El quadre neurològic es manifesta en irritabilitat, incapacitat per caminar, hiperextensió dels genolls, abolició dels reflexos, emaciació (aprimament extrem a causa de malaltia), debilitat generalitzada, discapacitat visual, anormalitat en la pigmentació de la retina, atròfia òptica i tetraparèsia (paràlisi incompleta o lleugera dels quatre membres).
També poden presenten una anomalia de conducció nerviosa, ràpid deteriorament neurològic, rigidesa articular, atàxia (pèrdua de coordinació), convulsions, regressió del desenvolupament, hipotonia (baix to muscular) i espasticitat (rigidesa muscular involuntària), així com hidrocefàlia (massa líquid cefalorraquidi al cervell), microcefàlia (crani petit), anomalia de la substància blanca periventricular, o atròfia del cervell i el cerebel.
També hi pot haver una afectació òssia, precisament amb trets facials toscs, sordesa i anomalies en l’estèrnum i les costelles; i produir-se una ictiosi (pell seca i escamosa), així com una intensa anomalia de la granulació en els leucòcits o glòbuls blancs.
Alguns malalts també presenten hepatomegàlia (fetge ampliat) i esplenomegàlia (augment de la mida de la melsa).
“Són nens que ja porten un retard en el desenvolupament psicomotor però arriba un punt en què ja no només hi ha el retard sinó que comencen a perdre les habilitats adquirides”, explica la doctora.
“Per arribar a la cura, hem de tenir la història natural de la malaltia, que és l’evolució d’un procés, els esdeveniments biològics des que comença fins que es desenvolupa i arriba el desenllaç, sigui la curació, la cronicitat o la defunció. La nostra malaltia no té feta aquesta història natural, necessària perquè l’FDA (agència de medicaments i aliments dels EUA) i l’EMA (agència europea del medicament), aprovi qualsevol medicament o cura. Per això el març del 2018 vàrem anar al Kinder Hospital de Gottingen (Alemanya) on el doctor Lars Schlotawa i el seu equip van fer proves a la Ivet. Els resultats es van enviar al Children’s Hospital of Philadelphia, on ajuntarien les proves amb les d’altres nens. Aquest any pot ser que seguim fent proves a Dallas, que és on s’està concentrant tota la investigació de l’MSD”, explica Fortunat Melús, pare de la Ivet.
“Hi ha alguns estudis d’investigació en curs que busquen la reutilització de medicaments existents per a l’ús en els nens amb MSD. Aquests estudis es troben en diverses etapes de desenvolupament però nosaltres estem centrant tots els nostres esforços en la teràpia gènica”, assegura Melús. “Aquesta és la millor alternativa i la més complexa, ja que va directament a l’arrel del problema. Es tracta d’una tècnica que localitza el gen defectuós i el substitueix pel gen correcte. Per inserir el gen dins de les cèl·lules, s’utilitza un vector, en aquest cas serà un vector víric”, diu.
“L’èxit de la teràpia gènica depèn de la inserció eficient del gen SUMF1 en el cromosoma apropiat en el genoma humà, sense causar ferides cel·lulars, mutacions oncològiques o una resposta immunitària”, destaca Melús, que explica que ja s’ha fet una anàlisi clínica amb animals i que es preveu que a principis de l’any que ve en comenci una amb nens a Dallas, als Estats Units.
